原料藥即藥品中發(fā)揮藥理作用的活性成分。原料藥與輔料共同組成臨床應(yīng)用的藥物制劑。我國(guó)對(duì)原料藥實(shí)行注冊(cè)審批制度,規(guī)定原料藥應(yīng)當(dāng)與制劑一起經(jīng)過(guò)臨床前研究和臨床研究,證實(shí)其安全有效后方可生產(chǎn)上市。
我國(guó)是化學(xué)原料藥和藥用中間體的生產(chǎn)大國(guó),但是與醫(yī)藥工業(yè)發(fā)達(dá)的國(guó)家相比,無(wú)論是在生產(chǎn)工藝水平還是在研究開(kāi)發(fā)理念方面,都存在著一定的差距。2005年,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局組織相關(guān)人員,制定并發(fā)布了《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》,希望籍此建立起原料藥研究和注冊(cè)申報(bào)的一般原則和技術(shù)要求,并推動(dòng)我國(guó)原料藥生產(chǎn)工藝水平和研發(fā)理念逐步與發(fā)達(dá)國(guó)家接軌。目前該指導(dǎo)原則已起到了較好的推動(dòng)作用,但是在原料藥的研究和評(píng)價(jià)中仍然有一些認(rèn)識(shí)需要進(jìn)一步澄清,比如研究者對(duì)于申報(bào)資料中應(yīng)該提交哪些研究信息,以及為什么要提交的問(wèn)題仍然存在疑惑。本文結(jié)合原料藥注冊(cè)申報(bào)中發(fā)現(xiàn)的一些問(wèn)題展開(kāi)討論。
根據(jù)指導(dǎo)原則內(nèi)容劃分,本文主要對(duì)概述、制備工藝研究一般過(guò)程、制備工藝研究的一般內(nèi)容等三個(gè)部分進(jìn)行分析解讀。
概述
概述部分就本指導(dǎo)原則起草的目的和意義、適用范圍等方面進(jìn)行介紹。
本指導(dǎo)原則代表了藥品注冊(cè)評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)目前對(duì)化學(xué)原料藥制備工藝研究的一些認(rèn)識(shí),但并非硬性要求;由于具體制備工藝研究的復(fù)雜性,指導(dǎo)原則不可能涵蓋研究過(guò)程中可能遇到的所用問(wèn)題,但它提供了制備工藝研究過(guò)程中應(yīng)當(dāng)遵循的一般原則,并為研究者和評(píng)價(jià)者提供了一個(gè)互相了解的平臺(tái)。所以本指導(dǎo)原則的目的是通過(guò)對(duì)化學(xué)原料藥制備工藝研究一般規(guī)律的闡述,使藥品研發(fā)者和評(píng)價(jià)者在這一問(wèn)題上盡可能地達(dá)成共識(shí),從而有效地提高藥品研發(fā)和藥品注冊(cè)的效率。
原料藥制備研究的一般過(guò)程
原料藥制備研究的一般過(guò)程分為六個(gè)階段:①確定目標(biāo)化合物。②設(shè)計(jì)合成路線。③制備目標(biāo)化合物。④結(jié)構(gòu)確證。⑤工藝優(yōu)化。⑥中試放大研究和工業(yè)化生產(chǎn)。
以上幾個(gè)階段基本反映了化學(xué)原料藥制備研究的大致過(guò)程。但是應(yīng)當(dāng)看到,這些階段并不是按序進(jìn)行、一貫而下的,而是往往要經(jīng)過(guò)多次的反復(fù)和調(diào)整甚至推倒重來(lái)的過(guò)程才能達(dá)到目的。因此,在研究設(shè)計(jì)的初始階段,就應(yīng)當(dāng)對(duì)后面幾個(gè)階段的工作難度和可行性進(jìn)行評(píng)估,以盡可能避免半途而廢的結(jié)局。
另外,就整個(gè)藥品的研究過(guò)程而言,原料藥的制備僅僅是個(gè)開(kāi)始,后期的質(zhì)量研究、安全性研究和有效性研究很有可能對(duì)制備工藝提出新的要求。按照我國(guó)目前的化學(xué)藥品分類體系,不同類別的原料藥其研究過(guò)程也呈現(xiàn)出不同的特點(diǎn)。
就創(chuàng)新藥而言,原料藥的制備工藝研究呈現(xiàn)更多的動(dòng)態(tài)變化和調(diào)整的特征,甚至是在藥品上市后,仍然需要進(jìn)行必要的改進(jìn)。仿制藥的情形則不同,由于存在上市的同品種藥品,研究者可以在與上市藥品進(jìn)行全面質(zhì)量對(duì)比研究的基礎(chǔ)上確定最終的制備工藝。但是這里有一個(gè)對(duì)照藥的選擇問(wèn)題。我國(guó)上市藥品研究基礎(chǔ)薄弱,質(zhì)量參差不齊的現(xiàn)象比較突出;在選擇對(duì)照藥時(shí),仿制藥的研究者應(yīng)當(dāng)主動(dòng)地對(duì)上市藥品的質(zhì)量進(jìn)行研究和分析,選擇質(zhì)量控制嚴(yán)謹(jǐn)、臨床評(píng)價(jià)較好的上市藥品作為對(duì)照藥;在可能的情況下,進(jìn)口的原研藥品應(yīng)當(dāng)作為首選。注冊(cè)管理辦法中的3類新藥是一種比較特殊的情形,嚴(yán)格地講,3類新藥的藥學(xué)研制是一種廣義的仿制行為,但是國(guó)內(nèi)的研發(fā)者往往不能得到上市對(duì)照藥,無(wú)法在質(zhì)量對(duì)比研究的基礎(chǔ)上確定藥品的制備工藝,因此,3類新藥的研究過(guò)程帶有更多的新藥研究的特征。根據(jù)藥品技術(shù)評(píng)價(jià)的內(nèi)在要求,在不能獲得對(duì)照藥進(jìn)行全面質(zhì)量對(duì)比研究,并且沒(méi)有可靠的參考文獻(xiàn)的情況下,3類新藥應(yīng)當(dāng)按照創(chuàng)新藥的思路開(kāi)展藥學(xué)研究。尤其是在工藝路線的確定和工藝雜質(zhì)的控制方面,應(yīng)當(dāng)有安全性實(shí)驗(yàn)信息給予充分支持。但是某些情況下,與進(jìn)行原料藥的安全性研究相比,通過(guò)改進(jìn)制備工藝,降低雜質(zhì)水平,使其符合《化學(xué)藥物原料藥雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求可能是一種更簡(jiǎn)單的選擇。
原料藥制備研究的基本內(nèi)容
按照原料藥制備工藝研究的一般過(guò)程,該部分內(nèi)容對(duì)原料藥制備工藝的各個(gè)方面進(jìn)行了闡述,從實(shí)驗(yàn)室階段到工業(yè)生產(chǎn)階段均提出了相應(yīng)的要求,同時(shí)強(qiáng)調(diào)了工藝過(guò)程控制的重要性。
3.1 工藝的選擇 工藝的設(shè)計(jì)、選擇和實(shí)施的過(guò)程是賦予產(chǎn)品質(zhì)量屬性的過(guò)程。就化學(xué)原料藥而言,工藝的選擇主要是對(duì)化學(xué)反應(yīng)的選擇和分離純化方法的選擇。有機(jī)合成化學(xué)發(fā)展到今天已經(jīng)是一門(mén)非常成熟的學(xué)科,幾乎任何結(jié)構(gòu)分子都可以通過(guò)特定的反應(yīng)制備出來(lái)。因此,能否反應(yīng)已經(jīng)不再是主要問(wèn)題,問(wèn)題在于反應(yīng)的選擇性!有機(jī)反應(yīng)的選擇性一直是合成化學(xué)家們面臨的最大問(wèn)題,有些化學(xué)家甚至把它稱為永恒的課題。從這一點(diǎn)來(lái)講,工藝選擇的基本原則非常簡(jiǎn)單:選擇性好的反應(yīng)就是好反應(yīng),簡(jiǎn)單的分離純化方法就是好方法!但是,實(shí)際的工藝選擇可能是一個(gè)非常復(fù)雜的問(wèn)題。因?yàn)槌酥馔瑫r(shí)還要考慮原料試劑的可獲得性、實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)的可能性、生產(chǎn)設(shè)備、物料、人員和質(zhì)控的成本、環(huán)境保護(hù)、勞動(dòng)保護(hù)、知識(shí)產(chǎn)權(quán)等等諸如此類的問(wèn)題不一而足。影響因素的復(fù)雜多樣性,使得工藝的選擇成為非常個(gè)性化的問(wèn)題。在綜合考慮各方面的因素之后所做出的選擇在科學(xué)上可能未必是最合理的,但是一個(gè)基本的要求就是必須能夠生產(chǎn)出符合制劑質(zhì)量要求的原料藥,并且保證工藝過(guò)程的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。
3.2 起始原料和試劑的要求 化學(xué)原料藥的制備是從一些純度相對(duì)不高的商業(yè)化原料和試劑開(kāi)始的。一般情況下,制備工藝中的起始原料和試劑應(yīng)當(dāng)具備明確的分子式、化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱,其理化性質(zhì)和雜質(zhì)概況應(yīng)當(dāng)有公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)作為參考,申報(bào)注冊(cè)時(shí)中應(yīng)一并提供相關(guān)的參考文獻(xiàn)。如果不能提供相關(guān)研究文獻(xiàn),則要作為全新化合物對(duì)待,應(yīng)對(duì)其工藝、結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)和穩(wěn)定性等進(jìn)行全面研究,并建立必要的過(guò)程控制方法和終點(diǎn)檢查標(biāo)準(zhǔn),相關(guān)研究資料應(yīng)與其他申報(bào)資料一并提供。
近來(lái)一個(gè)較為突出的問(wèn)題來(lái)自縮短原料藥制備工藝的補(bǔ)充申請(qǐng)。與其他的藥學(xué)問(wèn)題一樣,這個(gè)問(wèn)題也應(yīng)當(dāng)放在安全、有效和質(zhì)量可控的大原則下進(jìn)行考慮。工藝變更合理性的基礎(chǔ)來(lái)自變更前后原料藥的對(duì)比研究結(jié)果,在保證產(chǎn)品同質(zhì)性前提下進(jìn)行的變更才是合理的變更,這種同質(zhì)性包括了主成分的一致性、雜質(zhì)分布的一致性、以及固體形態(tài)(如晶型、粒度/比表面積、溶劑化情況)的一致性等等,僅僅符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求常常不足以確認(rèn)二者的質(zhì)量一致性。
有些時(shí)候,溶劑對(duì)于制備工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的影響要比我們想象的更加嚴(yán)重,尤其是原料藥精制溶劑的變化,這種變化可能對(duì)原料的固體形態(tài)會(huì)產(chǎn)生直接影響。由于原料藥的固體形態(tài)(晶型、粒度/比表面積、溶劑化情況)與其溶解速度以及制劑的釋放、溶出速度、生物利用度等直接相關(guān),因此,溶劑的變化可能會(huì)造成藥品有效性甚至安全性(如活性較強(qiáng)而安全窗又較窄的藥物)的變化。對(duì)于難溶解性的原料藥,如果制劑為固體制劑(或混懸液),這一問(wèn)題通常會(huì)表現(xiàn)的更加突出。
3.3 制備工藝的過(guò)程控制和中間體要求 在制備工藝研究的初級(jí)階段,通常要對(duì)每一個(gè)步驟都進(jìn)行認(rèn)真檢查,每一個(gè)中間體都進(jìn)行或簡(jiǎn)或繁的表征;隨著研究經(jīng)驗(yàn)的增加和工藝數(shù)據(jù)的積累,工藝中的關(guān)鍵反應(yīng)和關(guān)鍵中間體逐漸浮出水面。在申報(bào)注冊(cè)階段,過(guò)程控制的關(guān)鍵點(diǎn)、關(guān)鍵中間體和終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)已經(jīng)建立起來(lái)。
需要強(qiáng)調(diào)的是,僅僅依靠生產(chǎn)的終點(diǎn)檢驗(yàn)往往難以控制原料藥的質(zhì)量和純度,同時(shí)還要對(duì)生產(chǎn)的過(guò)程進(jìn)行適當(dāng)控制。從保證藥品質(zhì)量、降低雜質(zhì)水平的角度出發(fā),至少需要從以下幾個(gè)方面對(duì)制備工藝進(jìn)行控制:①對(duì)起始原料、反應(yīng)物和試劑的質(zhì)量和純度進(jìn)行適當(dāng)控制。②建立中間體的控制方法。③對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程進(jìn)行驗(yàn)證,并嚴(yán)格執(zhí)行經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝。④對(duì)原料藥進(jìn)行充分的終點(diǎn)放行控制。
為此,申報(bào)注冊(cè)時(shí)應(yīng)對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程和過(guò)程控制方法進(jìn)行全面的描述,這樣做至少基于兩方面的原因:
其一,對(duì)合成工藝的全面理解有助于闡明原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu),起始原料以及各種反應(yīng)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和結(jié)合方式可以為終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)確證提供有價(jià)值的附加信息。例如原料藥的立體構(gòu)型可能與某個(gè)起始原料相關(guān),或者通過(guò)拆分或立體選擇性反應(yīng)引入,對(duì)合成工藝的全面認(rèn)識(shí)和理解可以幫助我們判斷那種可能性是正確的。由于目前確證分子絕對(duì)構(gòu)型的儀器手段不夠普及,對(duì)于含手性中心的原料藥,有些注冊(cè)申請(qǐng)基本不對(duì)其絕對(duì)構(gòu)型進(jìn)行研究。但是實(shí)際上,通過(guò)對(duì)合成路線的分析,加上常規(guī)的波譜研究方法,往往可以在很大程度上推斷目標(biāo)分子的立體構(gòu)型。其二、不同的制備工藝會(huì)產(chǎn)生不同的雜質(zhì)(包括實(shí)際檢出的雜質(zhì)和潛在的雜質(zhì)),并且可能會(huì)導(dǎo)致固體原料藥存在形態(tài)的變化(如晶型、無(wú)定形、溶劑化分子,粒度/比表面積等)。而雜質(zhì)分布的變化可能引起安全性和有效性方面的擔(dān)憂。對(duì)制備工藝的過(guò)程控制和原料藥的終點(diǎn)控制可以讓我們監(jiān)測(cè)生產(chǎn)過(guò)程的雜質(zhì)水平的變化。尤其當(dāng)生產(chǎn)工藝發(fā)生變更時(shí),雜質(zhì)間的比例甚至雜質(zhì)種類都有可能發(fā)生變化,此時(shí),雜質(zhì)的檢查方法也需要進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。
制備工藝中,離終產(chǎn)物越近的反應(yīng)對(duì)原料藥質(zhì)量的影響越大,所以應(yīng)對(duì)接近終點(diǎn)的反應(yīng)和原料藥粗品的純化過(guò)程進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。一般應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容:詳細(xì)的制備過(guò)程和雜質(zhì)概況分析、粗品的產(chǎn)率、檢查粗品純度的方法、精制方法的詳細(xì)說(shuō)明(例如常用的重結(jié)晶法,應(yīng)包括所用的溶劑及其與粗品的比例、是否要趁熱過(guò)濾、是否使用脫色劑、溶液的降溫速度和終點(diǎn)溫度、母液是否回收后重復(fù)使用等等)、精制品的收率范圍、以及表明精制方法可以有效提高產(chǎn)品純度的支持性研究資料(如精制前后的色譜純度對(duì)比等)。
3.4 工藝數(shù)據(jù)的積累 工藝數(shù)據(jù)的積累至少有兩方面的意義:①有助于判斷工藝的可行性、穩(wěn)定性與產(chǎn)品質(zhì)量的重現(xiàn)性之間的聯(lián)系。②有助于過(guò)程 控制方法和終點(diǎn)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的的建立。尤其是在確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)限度時(shí),工藝分析數(shù)據(jù)是主要的參考依據(jù)之一,其他要考慮的因素還包括臨床和臨床前安全性研究批次的研究數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)以及檢查方法的影響和限制等等。指導(dǎo)原則的附件中給出了工藝數(shù)據(jù)的參考表格,表格內(nèi)容包括生產(chǎn)地點(diǎn)、時(shí)間、包裝、批量、工業(yè)參數(shù)、質(zhì)檢結(jié)果、收率等等,除表格所羅列的內(nèi)容外,還應(yīng)說(shuō)明該批次樣品的用途。一般情況下,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)限度應(yīng)不高于用于臨床和臨床前安全性研究的相應(yīng)批次的雜質(zhì)檢查結(jié)果。
小結(jié)
工藝的設(shè)計(jì)、選擇和實(shí)施過(guò)程是賦予產(chǎn)品質(zhì)量屬性的過(guò)程。好的質(zhì)量或者不好的質(zhì)量都是“經(jīng)由設(shè)計(jì)而生產(chǎn)出來(lái)的”。檢驗(yàn)是反映產(chǎn)品質(zhì)量的重要手段,但無(wú)論檢驗(yàn)項(xiàng)目的設(shè)置還是檢驗(yàn)方法本身,都只能在一定程度上、選擇性地反映產(chǎn)品在某些反面的質(zhì)量屬性。評(píng)價(jià)產(chǎn)品優(yōu)劣的標(biāo)準(zhǔn)是依產(chǎn)品的用途而定的,就藥品而言,安全、有效和質(zhì)量可控始終是評(píng)價(jià)其質(zhì)量的最終標(biāo)準(zhǔn)。因此,在制備工藝的選擇上,不能簡(jiǎn)單的認(rèn)為只要生產(chǎn)出符合純度要求的原料藥就可以了,研究者應(yīng)當(dāng)將工藝設(shè)計(jì)、實(shí)施和改進(jìn)的過(guò)程始終放在藥品安全、有效和質(zhì)量可控的大背景進(jìn)行綜合分析和考量。
另外,一個(gè)合格的工藝應(yīng)當(dāng)能夠穩(wěn)定、連續(xù)地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品,為此,驗(yàn)證工作成為工藝研究必不可少的內(nèi)容。盡管指導(dǎo)原則中并未直接涉及與驗(yàn)證相關(guān)的技術(shù)要求,但其中體現(xiàn)的過(guò)程控制理念是工藝驗(yàn)證的重要基礎(chǔ)。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)充分重視工藝驗(yàn)證對(duì)藥品的質(zhì)量穩(wěn)定性的重要影響,并嚴(yán)格執(zhí)行經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝,以盡可能降低藥品的生產(chǎn)和質(zhì)控的風(fēng)險(xiǎn)。
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